La ZEPA de la Serena se encuentra al sur de las vegas altas del Guadiana, por debajo de los ríos Zújar y Guadiana, ocupando una extensa zona en la que se han mantenido durante siglos grandes superficies de pastizales y de cultivos de cereal, donde el aprovechamiento mayoritario era y es el ganado ovino, concretamente de la raza merina, perfectamente adaptada a las peculiares condiciones del terreno.
En el límite sur, la cadena montañosa que se inicia en Castuera y que continúa hasta salir de la provincia de Badajoz, formando un inmenso arco cuarcítico, constituye el cierre de la ZEPA.
Se trata de la ZEPA con mayor superficie de Extremadura, con más de 144.000 ha. Sus límites incluyen los términos municipales de Castuera, Campanario, La Coronada, Cabeza del Buey, Villanueva de la Serena, Don Benito, Talarrubias, Puebla de Alcocer, Tamurejo, Siruela, Casas de Don Pedro, La Haba, Magacela, Sancti-Spiritus, Garlitos, Monterrubio de la Serena, Risco, Peñalsordo, Capilla, Quintana de la Serena, Zarzacapilla y Benquerencia de la Serena.
Esta valiosa zona fue clasificada como Zona de Especial Protección para las Aves en el año 2000.